Wikipédia

Inozit-triszfoszfát

vegyület
(IP3 szócikkből átirányítva)
Ez a közzétett változat, ellenőrizve: 2024. március 3.
1D-mio-inozit 1,4,5-triszfoszfát
IUPAC-név [(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-2,3,5-trihidroxi-4,6-difoszfonooxiciklohexil]-dihidrogén-foszfát
Más nevek IP3; trifoszfoinozit, inozit-1,4,5-triszfoszfát
Kémiai azonosítók
CAS-szám 85166-31-0
PubChem 439456
ChemSpider 388562
SMILES
[C@H]1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)O)OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)O)O
InChI
1/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m1/s1
InChIKey MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N
UNII MU34XVK5NR
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C6H15O15P3
Moláris tömeg 420,096 g/mol
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

Az inozit-triszfoszfát vagy inozit-1,4,5-triszfoszfát, röviden InsP3, Ins3P vagy IP3 inozit-foszfát jelzőmolekula. Egy sejtmembránban lévő foszfolipid, a foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát (PIP2) hidrolízisével állítja elő a foszfolipáz C (PLC). A digliceridekkel (DAG) együtt az IP3 a sejtkommunikációban fontos másodlagos hírvivő. Míg a DAG a membránban marad, az IP3 oldékony, a sejten átdiffundál, ott receptorához kötődik, mely az endoplazmatikus retikulumban lévő kalciumcsatorna. Ha az IP3 a receptorához kötődik, kalcium szabadul fel a citoszolba, több kalciumszabályzott sejtbeli jelt aktiválva.

Jellemzői

szerkesztés

Képlet és molekulatömeg

szerkesztés

Az IP3 szerves vegyület, molekulatömege 420,096 g/mol. Összegképlete C6H15O15P3. Inozitgyűrűből áll, ennek 1., 4. és 5. szénatomjához egy-egy foszfát-, a 2.-hoz, 3.-hoz és 6.-hoz egy-egy hidroxilcsoport kötődik.[1]

Kémiai tulajdonságai

szerkesztés

A foszfátcsoportok egy oldat pH-jától függően 3 különböző formában létezhetnek. A foszforatomok 3 oxigénatomot köthetnek egyszeres, egy negyediket kettős kötéssel. Az oldat pH-ja, így a foszfátcsoport formája meghatározza képességét a többi molekula megkötésére. A foszfátcsoportok inozithoz kötése foszfor-észter kötéssel történik. Ez az inozit hidroxilcsoportjának szabad foszfáttal való dehidratációs egyesülése. Az átlagos fiziológiás pH körülbelül 7,4, így in vivo az inozithoz kötött foszfátcsoportok főképp PO2−4-ként vannak jelen. Így az IP3 negatív töltésű, ami fontos a receptor megkötésében annak pozitív aminosavaihoz való kötésével. Az IP3-nak 3 hidrogénkötés-donora van, ezek a 3 hidroxilcsoport. A 6. szénatom hidroxilcsoportja is fontos az IP3 kötésében.[2]

Receptorkötés

szerkesztés
 
IP3-anion az InsP3R-kötésben (sötétkék) résztvevő oxigén- (piros) és hidrogénatomok jelölésével

Az IP3 receptorához, az inozit-triszfoszfát-receptorhoz (InsP3R) való kötését először deléciós mutagenezissel tanulmányozták 1990-ben.[3] Az IP3-recepptoor N-terminális oldalára fókuszáltak e tanulmányok. 1997-ben ismert lett az InsP3R kötésének 226. és 578. aminosava közt. Mivel az IP3 negatív töltésű, feltételezték pozitív töltésű aminosavak, például arginin vagy lizin szerepét. Két arginint találtak a 265. és 511. helyen, valamint egy lizint az 508.-on, ezekről kiderült, hogy fontosak az IP3-kötésben. Módosított IP3-at használva kiderült, hogy mindhárom foszfátcsoport kölcsönhat a receptorral, de nem egyenlő mértékben. A 4. és 5. szénatom foszfátjainak kölcsönhatása nagyobb, mint az 1. szén foszfátjáé vagy a 6. szén hidroxilcsoportjáé.[4]

Felfedezés

szerkesztés

Hogy hormon befolyásolhatja a foszfoinozitid-metabolizmust, Mabel R. Hokin és Lowell E. Hokin fedezték fel 1953-ban, mikor felfedezték, hogy a radioaktív 32P-foszfát a hasnyálmirigyszeletek foszfatidilinozit felvételekor acetilkolinnal való stimulációkor. Addig a foszfolipideket inert szerkezetnek gondolták, melyet a sejtek csak membránjuk felépítésére használnak.[5]

Ezután nem történt sok kutatás a PIP2-metabolizmus fontosságáról a sejtkommunikáció tekintetében 1975-ig, mikor Robert H. Michell feltételezett a PIP2 katabolizmusa és a sejten belüli Ca2+-szint növekedése közt. Feltételezte, hogy a PIP2 receptoraktivált hidrolízise a sejten belüli kalciummobilizációt okozó molekulát termelt.[6] Ezt hosszan kutatták Michell és kollégái, akik 1981-ben kimutatták, hogy a PIP2-t DAG-dé és IP3-má bontja egy akkor ismeretlen foszfodiészteráz. 1984-ben felfedezték, hogy az IP3 másodlagos hírvivő, mely áthalad a citoplazmán az endoplazmatikus retikulum felé, ahol stimulálja a kalcium felszabadítását a citoplazmába.[7]

További kutatások értékes invormációt adtak az IP3-útról, például 1986-ban felfedezték, hogy az IP3 által felszabadított kalcium többek közt aktiválja a fehérjekináz C-t (PKC).[8] 1989-ben felfedezték, hogy a foszfolipáz C (PLC) felel a PIP2 hidrolíziséért DAG-re és IP3-ra.[9] Mára az IP3 jól ismert, és ismert, hogy fontos számos kalciumdependens sejtkommunikációs út szabályzásában.

Jelzőút

szerkesztés
 
A PIP2 bomlása elindítja a sejten belüli kalciumfelszabadítást és a PKC-aktivációt

A sejten belüli Ca2+-koncentráció növekedése gyakran az IP3 aktivációja miatt történik. Ha egy Gq heterotrimer G-proteinhez kötött G-protein-kapcsolt receptorhoz (GPCR) ligandum kötődik, a Gq α alegysége köthet a PLC-β izozimhez, annak aktivitását indukálva, a PIP2> IP3 és DAG részekre való bontását okozva.[10]

Ha az út aktiválásában receptortirozin-kináz (RTK) részt vesz, a PLC-γ izozim tirozinjai foszforilálhatók az RTK aktiválásakor, aktiválva a PLC-γ-t, lehetővé téve a PIP2 DAG-ra és IP3-ra bontását. Ez növekedési faktorokra, például inzulinra válaszolni képes sejtekben történik, mivel a növekedési faktorok az RTK aktiválásáért felelős ligandumok.[11]

Az IP3 oldékony vegyület, és képes a citoplazmán át diffundálni az ER-ba vagy izomsejtek esetén a szarkoplazmatikus retikulumba (SR), miután a PLC révén létrejött. Az ER-ban az IP3 képes az InsP3R-hez, az ER felszínén található ligandumkapus Ca2+-csatornához kötni. Ez a Ca2+-csatornát megnyitja, kiengedve a kalciumot a citoplazmába.[11] Szívizomsejtekben ez a Ca2+-növekedés aktiválja az SR-en lévő, rianodinrecetor által működtetett kaput, tovább növelve a kalciumszintet, e folyamat a kalciumindukált kalciumfelszabadítás. Az IP3 aktiválhat kalciumcsatornákat a sejtmembránon közvetetten a kalciumkoncentráció növekedésével.[10]

Funkció

szerkesztés

Humán

szerkesztés

Az IP3 fő funkciói a Ca2+-tartalék mobilizációja és a sejtproliferáció és más szabad kalciumot igénylő sejtreakciók szabályzása. Simaizomsejtekben például a citoplazma-Ca2+ nüvekedése az izomsejt összehúzódását okozza.[12]

Az idegrendszerben az IP3 másodlagos hírvivő, a legtöbb receptora a kisagyban található.[13] Az IP3-receptorok fontosak a kisagyi Purkinje-sejtek plaszticitásának előidézésében.[14]

Tengerisünpeték

szerkesztés

A tengerisünökben a polispermia lassú blokkolását a PIP2 másodlagos hírvivő rendszer mediálja. A receptorok aktivációja aktiválja a PLC-t, lebontva a PIP2-t, az IP3-at a petesejt-citoplazmába szabadítva. Ez az ER-be diffundál, ahol megnyitja a kalciumcsatornákat.

Kutatás

szerkesztés

Huntington-kór

szerkesztés

A Huntington-kór akkor jelenik meg, ha a citoszolikus huntingtin (Htt) N-terminális régiója 35 vagy több glutamint tartalmaz. Ez a módosult Htt a Httexp. Ez az 1-es típusú IP3-receptorokat érzékenyebbé teszi az IP3-ra, túlzott Ca2+-felszabadítást okozva az ER-ből. Ez megnöveli a citoszolikus és mitokondriális Ca2+-koncentrációt, mely feltehetően a GABAerg MSN-bontás oka.[15]

Alzheimer-kór

szerkesztés

Az Alzheimer-kór az agy fokozatos leépülését jelenti, annak részeit súlyosan érintve.[16] Az Alzheimer-kór Ca2+-hipotézisének felállítása óta több tanulmány kimutatta, hogy a Ca2+-jelzés zavarai az Alzheimer-kór elsődleges okai. A familiális Alzheimer-kórt a preszenilin 1 (PS1), preszenilin 2 (PS2) és amiloidprekurzor-protein (APP) mutációihoz kapcsolták. E gének mindegyik ismert mutáns formája abnormális Ca2+-jelzést okoz az ER-ben. A PS1 mutációi növelik az IP3-mediált Ca2+-felszabadítást az ER-ből állatmodellekben. Kalciumcsatorna-blokkolók használatosak voltak az Alzheimer-kór kezelésére némi sikerrel, és a lítiumot is javasolták az IP3-receptor hatékonyságának csökkentésére.[17][18]

Jegyzetek

szerkesztés
  1. ↑ Sablon:PubChem
  2. ↑ (2004 last=Bosanac) „Structural insights into the regulatory mechanism of IP3 receptor”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1742 (1–3), 89–102. o. DOI:10.1016/j.bbamcr.2004.09.016. PMID 15590059. 
  3. ↑ Mignery, GA (1990). „The ligand binding site and transduction mechanism in the inositol-1,4,5-triphosphate receptor”. The EMBO Journal 9 (12), 3893–8. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1990.tb07609.x. PMID 2174351. PMC 552159. 
  4. ↑ Taylor, Colin W. (2004). „IP3 receptors: The search for structure”. Trends in Biochemical Sciences 29 (4), 210–9. o. [2017. augusztus 8-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1016/j.tibs.2004.02.010. PMID 15082315. (Hozzáférés: 2023. december 15.) 
  5. ↑ Hokin, LE (1953). „Enzyme secretion and the incorporation of 32P into phospholipids of pancreas slices”. Journal of Biological Chemistry 203 (2), 967–977. o. DOI:10.1016/S0021-9258(19)52367-5. PMID 13084667. 
  6. ↑ Michell, RH (1975). „Inositol phospholipids and cell surface receptor function”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes 415 (1), 81–147. o. DOI:10.1016/0304-4157(75)90017-9. PMID 164246. 
  7. ↑ Michell, RH (1981). „The stimulation of inositol lipid metabolism that accompanies calcium mobilization in stimulated cells: defined characteristics and unanswered questions”. Philosophical Transactions of the Royal Society B 296 (1080), 123–137. o. DOI:10.1098/rstb.1981.0177. PMID 6121338. 
  8. ↑ Nishizuka, Y (1986). „Studies and perspectives of protein kinase C”. Science 233 (4761), 305–312. o. DOI:10.1126/science.3014651. PMID 3014651. 
  9. ↑ (1989) „Studies of inositol phospholipid-specific phospholipase C”. Science 244 (4904), 546–550. o. DOI:10.1126/science.2541501. PMID 2541501. 
  10. ↑ a b Biaggioni I, Robertson D.szerk.: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Adrenoceptor Agonists & Sympathomimetic Drugs, Basic & Clinical Pharmacology (2011). Hozzáférés ideje: 2011. október 11.  (AccessMedicine | Case Study. [2011. szeptember 30-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2011. november 30.).
  11. ↑ a b Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H.szerk.: Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Overview of Cellular Physiology in Medical Physiology, Ganong's Review of Medical Physiology  (AccessMedicine | Objectives. [2012. június 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2011. november 30.))
  12. ↑ Somlyó, AP (1994). „Signal transduction and regulation in smooth muscle”. Nature 372 (6503), 231–6. o. DOI:10.1038/372231a0. PMID 7969467. 
  13. ↑ Worley, PF (1989). „Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor binding: autoradiographic localization in rat brain”. J. Neurosci. 9 (1), 339–46. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.09-01-00339.1989. PMID 2536419. PMC 6569993. 
  14. ↑ (2008) „Order-dependent coincidence detection in cerebellar Purkinje neurons at the inositol trisphosphate receptor”. J. Neurosci. 28 (1), 133–42. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1729-07.2008. PMID 18171931. PMC 6671165. 
  15. ↑ Bezprozvanny, I. (2004). „Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease”. Biochemical and Biophysical Research Communications 322 (4), 1310–1317. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.08.035. PMID 15336977. 
  16. ↑ Alzheimer's Disease: What is Alzheimer's?. Alzheimer's Society of Canada, 2009. [2011. december 5-i dátummal az eredetiből archiválva].
  17. ↑ Stutzmann, G. E. (2005). „Calcium Dysregulation, IP3 Signaling, and Alzheimer's Disease”. Neuroscientist 11 (2), 110–115. o. DOI:10.1177/1073858404270899. PMID 15746379. 
  18. ↑ (2016) „The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling Pathway in Health and Disease”. Physiological Reviews 96 (4), 1261–1296. o. DOI:10.1152/physrev.00006.2016. PMID 27512009. 

Fordítás

szerkesztés

Ez a szócikk részben vagy egészben az Inositol trisphosphate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

szerkesztés
A lap eredeti címe: „https://hu.wiki.x.io/w/index.php?title=Inozit-triszfoszfát&oldid=26941308”