Vorapaxar
A vorapaxar gyógyszerhatóanyag (Zontivity®), a PAR-1 receptor antagonisták csoportjában az első trombocita-aggregáció gátló vegyület.[2] A liliomfafélék családjába tartozó, Észak-Ausztráliában és Pápua Új-Guineában őshonos Galbulimima baccata kérgéből kivont alkaloidból (himbacin) származtatott hatóanyag.[3] Miokardiális infarktuson (MI) átesett, illetve tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (PAR) szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazzák acetilszalicilsavval és/vagy klopidogréllel kombinációban.[4]
| |||
| |||
| Vorapaxar | |||
| IUPAC-név | |||
| Etil N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-fluorfenil)-2-piridil]vinil]-3-metil-1-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-dekahidro-3H-benzo[f]izobenzofurán-7-il]karbamát | |||
| Más nevek | SCH-530348 | ||
| Kémiai azonosítók | |||
| CAS-szám | 618385-01-6 | ||
| PubChem | 10077130 | ||
| ChemSpider | 8252668 | ||
| ChEBI | 82702 | ||
| ATC kód | B01AC26 | ||
| |||
| InChIKey | ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N | ||
| UNII | ZCE93644N2 | ||
| ChEMBL | 493982 | ||
| Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
| Kémiai képlet | C29H33FN2O4 | ||
| Moláris tömeg | 492,58 g/mol | ||
| Olvadáspont | 278 °C | ||
| Farmakokinetikai adatok | |||
| Biohasznosíthatóság | ~100%[1] | ||
| Metabolizmus | máj (CYP3A4 és CYP2J2) | ||
| Biológiai felezési idő |
5–13 nap | ||
| Fehérjekötés | ≥99% | ||
| Kiválasztás | széklet (58%), vizelet (25%) | ||
| Terápiás előírások | |||
| Licenc adat | igen (EU) | ||
| Jogi státusz | vényköteles | ||
| Terhességi kategória | B (US) | ||
| Alkalmazás | szájon át | ||
2015. január 19-én központilag forgalmazott gyógyszerkészítményként került forgalomba az Európai Unió területén, azonban a forgalomba hozatali engedély jogosultja (Merck Sharp & Dohme Limited) kereskedelmi okok miatt 2017. június 23-án megszüntette Európában a termék értékesítését.[5] Az Egyesült Államokban 2014 májusától elérhető a készítmény.[6]
Kémiai szerkezet
szerkesztésA vorapaxar a természetes eredetű himbacin származéka. Az alapvegyület triciklusos gyűrűjének 7-es szénatomjára etil-karbamát csoportot építettek be, a dimetil-piperidin gyűrűt piridinre cserélték, illetve ehhez monofluorfenil csoportot kapcsoltak.[7]
Hatásmechanizmus
szerkesztésA vorapaxar a vérlemezkék trombin általi aktiválását gátolja, a PAR-1 receptor (proteáz aktiválta receptor 1-es altípusa) kompetitív, szelektív, nagy affinitású, reverzibilis antagonizálásával.[7][8]
A PAR-1 receptor a G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) családjának egyik ősi tagja. Aktiválódásuk proteázok (pl. trombin, kallikrein) által történik. Az enzim lehasítja az extracellulárisan elhelyezkedő hurkot a receptor amino-láncvégéről, majd az így felszabaduló ligandum beköt a GPCR proximálisan elhelyezkedő transzmembrán részéhez. Ez az intramolekuláris aktiváció konformációváltozáshoz vezet, ami további jelátviteli folyamatokat indít be.[7][9]
A PAR-1 receptor a vérlemezkéken kívül megtalálható az endothel- és simaizomsejteken is. A trombin mitogén hatást fejt ki ezen sejtekre a PAR-1 receptoron keresztül, így a vorapaxar alkalmazásának pozitív hozadéka lehet a vaszkuláris remodelling csökkentése. A vorapaxar nem gátolja a vérlemezkék más agonisták általi aktivációját (pl. ADP, kollagén), illetve a trombin általi fibrinképződést sem.[4][7]
Klinikai vizsgálatok
szerkesztésA II-es fázisú klinikai vizsgálatok alapján a vorapaxar jól tolerálható, nem növeli a vérzések kockázatát. Többek között vizsgálták acetilszalicilsavval és klopidogréllel együtt alkalmazva percután koronária intervención átesett koszorúér-betegségben szenvedő betegekben, illetve ST-elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE-ACS).[8]
Két nagy III-as fázisú randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek. Mindkettő során kiegészítő kezelésként alkalmazták a vorapaxart. Az egyik a TRACER (Thrombin-Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction) vizsgálat, melybe NSTE-ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági végpontban nem, csak a másodlagosban volt szignifikáns különbség a placebót, illetve vorapaxart szedő betegek között, viszont a vérzékenység egyértelműen nőtt az utóbbi csoportban. A másik nagy III-as fázisú klinikai vizsgálat a TRA 2 ͦP-TIMI 50 (Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) nevet viseli. Itt már az elsődleges hatásossági végpontban is szignifikánsan jobbnak bizonyult a vorapaxar kezelés a placebóval szemben. Míg a TRACER vizsgálat a koronária betegség akut szakaszában szenvedő betegek bevonásával készült, addig a TRA 2 ͦP-TIMI 50 vizsgálatban legalább 2 hét, legfeljebb 12 hónap telt el a MI után, illetve koronária-, cerebrális-, vagy perifériás érrendszeri betegség állt fenn. Ezenkívül különbség volt, hogy nem alkalmaztak telítő dózist, illetve az elsődleges hatásossági végpont sem egyezett meg.[2]
Indikáció, adagolás
szerkesztésA vorapaxar kardiovaszkuláris események kialakulási valószínűségének csökkentésére alkalmazható miokardiális infarktuson átesett vagy perifériás artériás betegségben szenvedőknél. Az Egyesült Államokban per os tablettaként 2,5 mg vorapaxar-szulfát formájában (2, 08 mg vorapaxar) van forgalomban. Adagolási rendje napi 1 tabletta.[10]
Farmakokinetika, gyógyszerinterakciók
szerkesztésA vorapaxar orálisan alkalmazott hatóanyag. Gyors felszívódását a gasztrointesztinális traktusból nem befolyásolja az együttesen elfogyasztott étel vagy antacidum. Hatásának maximumát 1-2 órán belül éri el. Metabolizmusa a máj CYP 3A4 és 2J2 enzimeinek révén történik, így alkalmazása kerülendő CYP 3A4 inhibitorokkal (ketokonazol), illetve induktorokkal (rifampin). Felezési ideje 173–269 óra. Főleg széklettel, kisebb részben (< 5%) vesén keresztül ürül. A fokozott vérzékenység kockázata miatt nem adható együtt glikoprotein IIb-IIIa inhibitorokkal, illetve antikoagulánsokkal.[2][4]
Mellékhatás
szerkesztésLeggyakoribb mellékhatásként vérzések léphetnek fel, ezenkívül beszámoltak anémia, depresszió és kiütések kialakulásáról.[10]
Kontraindikáció
szerkesztésNem alkalmazható tranziens ischaemiás attack, meglévő vérzések (intracranialis vérzés, ulcus, stb.), illetve súlyos májkárosodás esetén.[10]
Források
szerkesztés- ↑ ZONTIVITY™ (vorapaxar) Tablets 2,08 mg, for oral use. Full Prescribing Information. Merck & Co., Inc. Initial U.S. Approval: 05/2014.. (Hozzáférés: 2014. június 17.)
- ↑ a b c Gryka, Rebecca J., Sarah M. (2017. március 1.). „Vorapaxar: The Current Role and Future Directions of a Novel Protease-Activated Receptor Antagonist for Risk Reduction in Atherosclerotic Disease” (angol nyelven). Drugs in R&D 17 (1), 65–72. o. DOI:10.1007/s40268-016-0158-4. ISSN 1174-5886.
- ↑ Frederick J. Mitchelson: Himbacine. 2009. 1–7. o. ISBN 9780080552323 Hozzáférés: 2019. június 3.
- ↑ a b c Arif, Sally A., Monika (2015. október 1.). „Vorapaxar for reduction of thrombotic cardiovascular events in myocardial infarction and peripheral artery disease” (angol nyelven). American Journal of Health-System Pharmacy 72 (19), 1615–1622. o. DOI:10.2146/ajhp140758. ISSN 1079-2082.
- ↑ Zontivity Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. (Hozzáférés: 2019. június 3.)
- ↑ Office of Drug Evaluation-I: Decisional Memo. (Hozzáférés: 2019. június 3.)
- ↑ a b c d Chackalamannil, Samuel, William J. (2008. június 1.). „Discovery of a Novel, Orally Active Himbacine-Based Thrombin Receptor Antagonist (SCH 530348) with Potent Antiplatelet Activity” (angol nyelven). Journal of Medicinal Chemistry 51 (11), 3061–3064. o. DOI:10.1021/jm800180e. ISSN 0022-2623.
- ↑ a b Goto, S. (2011. november 18.). „Vorapaxar: PAR1 receptor antagonist, antiplatelet therapy”. Drugs of the Future 36 (2), 101. o. DOI:10.1358/dof.2011.036.02.1514948. ISSN 0377-8282.
- ↑ Flaumenhaft, Robert (2017. augusztus 1.). „Targeting PAR1: Now What?” (angol nyelven). Trends in Pharmacological Sciences 38 (8), 701–716. o. DOI:10.1016/j.tips.2017.05.001.
- ↑ a b c Prescribing information for Zontivity. (Hozzáférés: 2019. június 3.)